Phenylketonurie

Phenylketonurie, of PKU, is een zeldzame erfelijke stofwisselingsstoornis waarbij het lichaam het aminozuur fenylalanine, dat voorkomt in veel eiwithoudende voedingsmiddelen (zoals vlees, zuivel, eieren, noten) en in sommige zoetstoffen (bijv. aspartaam) niet goed kan afbreken.

Bij PKU leidt een tekort aan het enzym fenylalaninehydroxylase (PAH) tot ophoping van fenylalanine in het bloed en de hersenen. Als het niet wordt behandeld, zijn hoge fenylalanineniveaus giftig, wat de hersenontwikkeling beïnvloedt en permanente verstandelijke beperking veroorzaakt, samen met andere neurologische problemen.

Dankzij pasgeborenenscreening en vroege dieetbehandeling kunnen de meeste kinderen met PKU tegenwoordig zonder ernstige complicaties opgroeien en zich ontwikkelen.

Wat veroorzaakt PKU?

PKU wordt veroorzaakt door mutaties in het PAH-gen, dat instructies geeft voor het maken van het enzym fenylalaninehydroxyllase. Dit enzym zet fenylalanine normaal gesproken om in een ander aminozuur, tyrosine.

Omdat PKU een autosomaal recessieve ziekte is, moet een kind twee gemuteerde PAH-genen (één van elke ouder) erven om deze te ontwikkelen; en de ouders, die elk één gemuteerde en één normale kopie dragen, zijn meestal asymptomatische dragers.

In sommige landen zijn er ook “varianten” of “milde” vormen van hyperfenylalaaniemie met gedeeltelijke enzymactiviteit, wat een royaler dieet mogelijk maakt.

Symptomen bij zuigelingen en kinderen

Wanneer fenylketonurie niet wordt behandeld, ontwikkelen de symptomen zich meestal geleidelijk binnen de eerste levensmaanden. Een pasgeborene met PKU ziet er bij de geboorte vaak volledig gezond uit.

Typische kenmerken van onbehandelde of slecht gecontroleerde PKU zijn onder andere:

• Ontwikkelingsachterstand, waarbij de baby mogelijk geen mijlpalen bereikt (zitten, lopen, praten) op de verwachte leeftijd.

• Verstandelijke beperking variërend van mild tot ernstig, als hoge phenylalanineniveaus aanhouden.

• Aanvallen en afwijkende EEG-bevindingen.

• Gedragsproblemen: prikkelbaarheid, hyperactiviteit, aandachtsproblemen, autistisch-achtige kenmerken.

• “Muffige” of “muizige” geur van adem, huid of urine, veroorzaakt door fenylalanine-afbraakproducten.

• Lichte pigmentatie, lichte huid, blond haar, blauwe/lichte ogen vergeleken met andere familieleden, door verminderde melanineproductie.

• Eczeemachtige huiduitslag.

Met vroege diagnose en strikte metabole controle kunnen de meeste van deze symptomen worden voorkomen.

Hoe vaak komt PKU voor?

PKU is een zeldzame ziekte, maar de frequentie ervan verschilt per populatie. Ruwweg zo:

• In veel Europese landen en Noord-Amerika: ongeveer 1 op de 8.000–15.000 levendgeborenen.

• In sommige regio’s komt de ziekte meer of minder vaak voor, afhankelijk van de dragerfrequentie in de populatie.

Diagnose

Tegenwoordig wordt fenylketonurie meestal vastgesteld via een pasgeborenenscreening:

1. Een paar druppels bloed worden een paar dagen na de geboorte verzameld van de hiel (opgedroogde bloedvlek) van de baby.

2. Het monster wordt geanalyseerd op verhoogde fenylalanineniveaus.

3. Als de screening positief is, bevestigen aanvullende tests de diagnose:
   • Herhaal plasma fenylalaninemeting,

   • fenylalanine/tyrosine-verhouding,

   • soms PAH-gentesten.

In omgevingen zonder pasgeborenenscreening kan PKU worden vermoed wanneer een kind het volgende vertoont:

• ontwikkelingsachterstand of verstandelijke beperking,

• Aanvallen, gedragsproblemen,

• muf lichaamsgeur en lichte pigmentatie,

en bloedonderzoek toont een duidelijk verhoogde fenylalanine.

Behandeling en prognose

De hoeksteen van het beheer van fenylketonurie is levenslange controle van fenylalanineniveaus.

Belangrijkste behandelstrategieën

• Fenylalanine-beperkt dieet
  • Een speciaal eiwitarm dieet begon zo vroeg mogelijk (bij voorkeur in de eerste weken van het leven).

  • Strikte beperking van natuurlijke eiwitinname (vlees, vis, eieren, zuivel, noten, veel granen).

  • Gebruik van fenylalaninevrije aminozuurformules en speciale medische voedingsmiddelen om voldoende eiwitten en voedingsstoffen te leveren voor normale groei.

• Regelmatige monitoring
  • Regelmatig bloedonderzoek doen (vooral in de baby- en kindertijd) om het fenylalaninegehalte te monitoren en het dieet daarop aan te passen.

• Aanvullende therapieën (bij sommige patiënten)
  • Bepaalde personen met specifieke PAH-mutaties kunnen reageren op sapropterine (BH4), een synthetische cofactor die de resterende enzymactiviteit verhoogt en een minder strikt dieet mogelijk maakt.

  • Nieuwere behandelingen (zoals enzymsubstitutie of gen-gebaseerde benaderingen) worden in sommige landen onderzocht.

Prognose

Wanneer fenylketonurie vroeg wordt vastgesteld (via een pasgeborenenscreening) en consequent behandeld met goede metabole controle, kunnen de meeste mensen met deze aandoening een normale intellectuele ontwikkeling hebben, naar reguliere scholen gaan en een zelfstandig volwassen leven leiden.

Slechte naleving van dieetbehandeling of late diagnose, vooral in de vroege kindertijd, verhoogt aanzienlijk het risico op onomkeerbare verstandelijke beperking en neurologische problemen.

Vrouwen met de ziekte hebben vooral zorgvuldige metabole controle nodig vóór en tijdens de zwangerschap om de zich ontwikkelende baby te beschermen tegen hoge maternale fenylalanineniveaus, bekend als maternale PKU-syndroom.

Bronnen:

• Andrea M. Zuñiga Vinueza, Recente Vooruitgang in Phenylketonurie: Een Overzicht (2023)

• Naz Al Hafid & John Christodoulou, Phenylketonurie: een overzicht van huidige en toekomstige behandelingen (2015)

• Europese Expertgroep, Europese richtlijnen voor diagnose en behandeling van fenylketonurie: Eerste herziening (2025)

• Anita MacDonald et al., Huidige inzichten in voedingsbeheer van fenylketonurie: een update voor kinderen en adolescenten (2023)

• Eduardo Remor et al., Wat is er bekend over de kwaliteit van leven van patiënten met fenylketonurie en hun verzorgers? Een scoping-review (2024)